Com o advento dos Descobrimentos Marítimos, que se iniciaram em 1415, Lisboa vê-se colocada na convergência das grandes rotas mundiais, transformando-se num importante entreposto comercial, científico e cultural da Europa.
A cidade, enriquecida com a comercialização dos produtos chegados do Oriente, vai sofrer grandes transformações na sua fisionomia urbana e no quotidiano das suas populações.
Com a construção do Palácio da Ribeira (1498 - 1503), mandado erigir por D. Manuel, o Terreiro do Paço torna-se a principal praça da cidade e o centro político e económico de Lisboa e do Reino. Em termos demográficos, a cidade cresce consideravelmente, ao longo do rio.
O Bairro Alto aparece como o primeiro projecto urbanístico de traçado ortogonal, situado extramuros, para lá das Portas de Stª Catarina e do monte de S. Roque. O povoamento continua ao longo da encosta, até ao rio, pelas escarpas das Chagas e de Stª Catarina até ao Cata-que-farás (actual Cais do Sodré).
Intramuros, Lisboa mantém as características de burgo medieval, com a frente ribeirinha marcada pelo Terreiro do Paço e pela Ribeira Velha, onde se localiza a Casa dos Bicos, importante exemplar da arquitectura palaciana portuguesa de quinhentos.
Da maior parte dos monumentos construídos neste período que a engrandeceram, destacam-se a Torre de Belém e o Mosteiro dos Jerónimos, exemplos emblemáticos da Arte Manuelina.
Nesta época, surgem as primeiras representações de Lisboa, definindo uma imagem oficial da cidade, que será consecutivamente repetida até ao Terramoto de 1755. A exposição do Museu da Cidade integra alguns destes exemplares, indispensáveis para o conhecimento da cidade no período que antecedeu a este cataclismo, dada as representações de inúmeros edifícios então desaparecidos.